医学博士に聞く、コロナワクチンに長期的な副作用はないのか？

【関連】医学博士が教える、コロナワクチンの副作用と打たないことのリスク

*コロナワクチンに対する懸念に答えます

さて、前回は新型コロナウイルスのワクチンに関して、皆さんが気になっている起こりうる副作用やリスクについて触れました。mRNAワクチンを接種するのが勧められる場合と、すべきでない場合などについても書きました。

また、「人間のDNAを書き換えるのではないか？」等のmRNAワクチンにまつわる疑問や誤解にもお答えしました。

さらに、ワクチンを接種したらどのような生活ができるのか、どんなことに留意すれば良いのかについても触れました。

一方で、前回触れていなかったことですが、「長期的な副作用はないのか？」という心配があるかと思います。

特に、「抗体依存性感染増強が起きることはないのか？」というのが、主な懸念なのではないかと思います。

そこで、今回は抗体依存性感染増強について、その概要と起こりうるリスクがどれくらいあるか等をまとめてみたいと思います。

結論から言うと、日本で使用が始まったファイザーのワクチンを含め、各社のワクチンが抗体依存性感染増強を引き起こす可能性は低いというのが現在のデータからの妥当な判断です。

その理由やバックグラウンドも含め、詳しく見てみましょう。

抗体依存性感染増強が不安で接種をどうしようか悩んでいるようでしたら、ぜひ最後まで読んでリスク判断していただけたら幸いです。

*抗体依存性感染増強とは？

抗体依存性感染増強（Antibody-Dependent Enhancement: ADE）とは何でしょう？

ADEを簡単に説明すると、「抗体ができてもそれが感染防御にならず、逆にウイルス感染を増強してしまう」という状況です。ADEが起きる状況にはいくつかの条件があり、それによって起きる場合と起きない場合があります。

では、どんな時にADEが起きるのでしょうか？

コロナワクチンが承認されるようになってからADEの話題が現れていると思いますが、ADEはワクチン接種によってのみ引き起こされる反応ではありません。ADEはいくつかのウイルス感染症でも見られる現象です。

ADEは、過去に感染症にかかっているか、ワクチン接種をすることである特定の条件に適合する抗体が生成された時に起こります。

抗体には、ウイルスを無毒化する「中和抗体」と、そうではない「非中和抗体」というものが存在します。

ウイルス感染から防御するためには、この中和抗体が体内で作られることが必要です。

新コロナウイルスの場合、中和抗体のわかりやすい例は、ウイルスのスパイクタンパク質に結合する抗体です。

スパイクタンパク質を鍵に例えたら、ヒトの細胞表面にあるACE2タンパク質が鍵穴で、コロナウイルスはこの鍵と鍵穴の結合を利用して細胞に侵入します。そして、この結合を阻害する抗体は「中和抗体」であるわけです。

実際には、ウイルスに感染すると体内では中和抗体と非中和抗体の両方がつくられ、混在した形で血液中に存在します。

これは免疫系の特徴です。つまり、感染すると免疫系は様々な抗体を作りますが、病原体のある部分に結合するものもあれば、別の部分に結合するものもあります。

これら様々な抗体は、侵入してきたウイルスの表面の異なる部分に、異なる方向から付着するのです。

抗体がウイルスに付着すると、その部位がスパイクタンパク質であればウイルスが細胞へ侵入するのを防ぎます。

また、抗体はさまざまな免疫細胞にシグナルを送り、抗体が結合したウイルスを直接攻撃して破壊することもできます。

さらに、抗体はウイルス粒子を凝集させて機能できないようにもすることができます。

例えたら、スパイダーマンの糸（抗体）が絡んで動けなくなった悪人達（ウイルス）といった状況です。

しかし、体の中ではこういった機能を果たさない抗体も作られ、それが非中和抗体です。

通常では、ウイルス感染した時に非中和抗体が作られても問題はありません。

免疫系は中和抗体を優先して増幅するようにできているので、非中和抗体があっても中和抗体が仕事をしてくれるので問題ないのです。

例えたら、前線で戦っている兵士が優秀なので、後ろの方であまり役に立たない兵士がいたとしても、前線の兵士たちがなんとかしてくれるといった状況です。

優秀な兵士が一緒にいてくれる場合は、あまり役に立たない兵士がいても問題ありませんが、そこから優秀な兵士が消えて、あまり役に立たない兵士だけが残ってしまったらどうなるでしょう？

ここでのポイントは「あまり役に立たない」です。

「全く役に立たない」だとしたら、敵は兵士の存在にさえ気づきません。

しかし、「あまり役にたたない、けれど少しは戦う」兵士は、敵に向かってとびかかります。すると敵はとびかかった兵士を逆に捕虜にとってこちらの陣営に乗り込んできます。これと同じことが非中和抗体によって引き起こされることがあるのです。

つまり、非中和抗体はウイルスに付着することはできるけれども、ウイルスを無毒化することができないのです。

あまり役に立たない兵士が敵に付着するけどやっつけられないのと同じです。

逆に、あまり役に立たない兵士が捕虜になって敵を自分の陣営に案内してしまうように、非中和抗体は付着したウイルスをヒトの細胞に引き寄せてしまうのです。そうすることで、ウイルスはより細胞に感染しやすくなってしまうわけです。

どうしてそんな「足をひっぱる」ような抗体ができるのかについて今回は深入りしませんが、それが免疫系の基本敵なシステムなのです。

*デング熱を代表とする例

非中和抗体によるADEは絶対に起きてほしくない現象ですが、先にも述べたように通常は中和抗体が仕事をしてくれるので問題がないわけです。

しかし、感染症の中には中和抗体が仕事をできず、非中和抗体によってADEが引き起こされてしまうものもあります。

デング熱がその一例です。

デング熱には4つの異なる種類があります（血清型といいます）。

仮にそのうちひとつ血清型のウイルスに感染し、抗体が作られて感染を乗り越えることができたとします。

しかし、後に別の血清型に感染してしまうと、重篤な感染を起こすことがあります。

一つの血清型に対する中和抗体は、別の型に対しては中和できないことが多く、その代わりにADEが起きてしまうのです。

これを「外因性ADE」といい、非中和抗体がウイルスの細胞への侵入を助長してしまうメカニズムです。

さらに、デング熱には「内在性ADE」というものがあり、これは感染した細胞内でウイルスがより多く複製されるメカニズムです。

また、ADEはHIV、エボラ出血熱、コクサッキーウイルスなど、多くの感染症で見られる現象です。

また、ADEはウイルスがヒトの細胞に侵入するのを手助けするだけでなく、「補体」と呼ばれる生体防御物質の不適切な活性化を引き起こし、過剰な炎症を引き起こすことによって症状の重症化を招くこともあります。

ADEに見られるように、ヒトは抗体を作ることで感染に抵抗し、一方でウイルスはその抗体をうまく利用して感染を広げようとします。

ヒトとウイルスの進化の過程で行われてきた闘いでもあります。

このように、ADEは今回の新コロナウイルスで降って湧いた特殊な現象というわけではなく、感染症ではかなり広く見られる現象です。

*ワクチンはADEを引き起こすか？

さて、我々が気になるのは「ワクチンがADEを引き起こすか？」という疑問です。

ワクチンに対してADEが起きてしまったらワクチンの意味がありません。

そしてそういった例は実際に過去にありました。

1960年代にRSV（呼吸器合胞体ウイルス）に対する不活化ウイルスワクチンが試されましたが、乳児がRSVを悪化させてしまうという結果でした。霊長類のRSVでもこの現象が確認されました。

先のデング熱の例のように、非中和抗体を介してウイルスがより効率的に細胞内に侵入してしまったのだと考えられます。

同様に、1960年代の不活化麻疹ワクチンの候補にも似た現象が観察されました。

では、新コロナウイルスに対するワクチンはADEを引き起こす可能性はあるのでしょうか？

現段階では「その可能性は低い」と考えられており、今の所見通しはかなり良いです。

ではなぜ「可能性は低い」かと言うと、そこにはADEが起きる時に関与する細胞のタイプがその可能性に関与しています。

非中和抗体は、ウイルスを血液中の単球やマクロファージという免疫細胞に橋渡しをします。

なぜなら、これらの細胞は非中和抗体に対する受容体を持っているからです。

一方で、新コロナウイルスは幸いにも単球やマクロファージには生産的に感染できないという最近の研究結果が出ています。

デング熱では単球やマクロファージが利用されてADEが起きていたわけですが、新コロナウイルスでは単球やマクロファージをうまく利用することができないという違いがあります。

従って、デング熱に見られるようなADEはそれほど心配する必要はなさそうです。

ウイルスも感染する細胞をより好みするのです。感染や増殖に適した細胞、そうでない細胞があるわけです。

しかし、理論上では先にも述べた「補体」という防御物質の制御を狂わせる経路はまだ残っており、実際、新コロナウイルスの重症患者に見られる「サイトカインストーム」と呼ばれる肺障害にはこの経路が活性化しています。

100％懸念が消えたわけではありませんが、最近の論文では今のところ「ヒトのコロナウイルス感染症におけるADEの決定的な役割は確立されていない」とのことです。もちろん、ADEが起きないということではなく、起きているという確かな証拠が未だ確認されない、ということです。

*SARSワクチン開発から学んだこと

2003年にSARSが現れた時も、ワクチン開発のために多くの研究が行われました。

それらの研究の中で、ADEの兆候も観察されました。

ワクチンを接種した動物が同じウイルスに再び感染すると、さらに重い症状を示す個体がいたのです。

ワクチンや創薬では動物モデル実験は避けられない過程ですが、そこでADEの兆候があった場合にはバイオテック企業や製薬会社はそのワクチン候補の開発を中止したり、別の候補に切り替えたり、ADEが起きた理由を調べたりします。

なぜなら、動物実験はサンプル数が少ないので、もし同じ頻度のADEがワクチンを接種する人口比で起きたら大惨事になります。僕自身、フランス大手のサノフィで創薬のプロジェクトに関わっておりますが、少しでも動物モデル実験で悪いデータが出たら、すぐさま開発陣へストップがかかります。

人命が関わっていることですから、そこは慎重に行われます。

一方で、動物モデル実験はあくまでもモデルであり、人間と100％一緒ではありません。

これらの動物モデル実験で観察されたことが、そのまま人間の体内で同じことが起きるわけではありません。

このように、「動物モデル実験で悪いデータが出たら一旦停止」「動物モデル実験は人間と同じではない」ということは、我々創薬側の人間は深く注意を払っている部分です。

こうして、SARSのワクチン開発での経験は、今回の新コロナウイルスのワクチン開発にとって非常に役立ちました。

まず、コロナウイルスワクチンが実際にADEを引き起こす可能性があることを予め知って注意しておくことができました。

さらに、ADEはワクチンの素材となるタンパク質の種類によっても引き起こされる度合いが変わってくるということも予め知ることができました。

過去のSARSワクチンの研究から、コロナウイルスのN（核タンパク質）抗原を標的としたワクチンにはADEの問題が強いことが分かっていました。

一方、スパイクタンパクを標的としたワクチンでも一部ADEが見られましたが、スパイクを標的にした方が利点が多い（後述）ということがわかり、ワクチン開発もスパイクを標的にするのが現在は主流になっています。

*承認されているワクチンはADEを起こすか？

現在、モデルナとファイザーのワクチンは世界の多くの地域で使用が開始されています。

それに続き、ジョンソン・エンド・ジョンソン、アストラゼネカ、ノババックスなどが現れており、その後も増えるでしょう。

これらのワクチンのうち、開発中にADE兆候を示したものはありませんでした。

そして、現在も確認されていません（一部のマスコミで「コロナウイルスでADEが発生」というのは、2003年のSARSのワクチン開発の段階での情報と混同している可能性があります）。

さて、今回の新コロナウイルスのワクチンに関しては各社ADEに関しては動物モデル実験でテストを行いました。

具体的には、ワクチンを接種した動物をコロナウイルスに再暴露し、ワクチンがどの程度保護されるかを調べた中で、より重篤な疾患は発生しませんでした。

もちろん、あくまでも動物モデル実験ですから、ヒトでも同じようにADEが起きないことを確認することは重要です。

そして実際、ヒトでの臨床試験でもADEの兆候は見られませんでした。

もちろん、ヒトの臨床実験では動物モデル実験のようにウイルスに再暴露させるようなことはできないので、厳密な意味でADEが試験されたわけではありません。

しかし、ワクチンを接種した人々のほとんどが感染せず、感染しても重症化しなかったという劇的な効果は確認された今、ワクチン接種後の感染性については引き続きデータが集められており、結果は良好です。

ADEが起きれば重症化するわけですが、ワクチンを接種した被験者にはそういった重症化や入院者は現れていません。

こういった話をすると「いや、でも製薬会社はデータを隠蔽できるのでは？」という疑問も生まれるかもしれませんが、それは実際には難しいです。

創薬の場面ではデータは透明性をもって記録され、多くの人の目に触れることになります。

動物モデル実験や臨床試験の段階になれば、さらに監視の目が厳しくなります。

時々アカデミアで起きてマスコミを賑わすような「データ捏造」が非常に難しい環境なのです。

アカデミアではデータを捏造したらその研究者とラボの信用が失われ資金も無駄になりますが、創薬の場面ではデータを捏造したり隠蔽したら資金や信用だけでなく、最も重要な人の命が失われます。

そんなことは倫理に反するので当然すべきではないのが当然ですし、仮に悪意をもって捏造をしたとしても製薬会社にはリスクばかりで利益がないこともご想像いただけるかと思います。

*変異種はADEを起こさないのか？

先述しましたが、デング熱は4つのタイプがあり、一つのタイプへの抗体が別のタイプの感染を増強してしまうということが分かっています。

一方で、新コロナウイルスもいくつかの変異株が現れています。

これらの変異種が、デング熱の4つのタイプのような現象を起こさないかという懸念が起きるのかという疑問があります。

現在の新コロナウイルスへのワクチンを接種して、後に変異種のコロナウイルスに感染したら大丈夫なのか？ADEが起きて重症化するのではないかという懸念があるかと思います。

その可能性については、まずは先に述べたように、新コロナウイルスはデング熱のようなADEは起きにくいと言えます。

しかし皆さんはきっと、「それでも未来にどんな変異をするかわからないだろう」と思うかと思います。

それはまっとうな意見で、未来に起きる変異は予測ができない部分があり、注視が必要です。

そもそもこんな新コロナウイルスが出現することだって予測はできませんでした。

一方で、ある程度予測できる部分も十分にあります。

そこで、現在あるデータから新コロナウイルスが変異した時のAEDの可能性について考えてみましょう。

各社からのこれまでの報告によれば、変異体に対するワクチンの有効性への見通しはそれほど悪くはありません。

B.1.1.7変異体（英国で発見された変異体）は実際には様々なワクチンが効力があり、ADEを心配し始めるレベルではないようです。

南アフリカで最初に確認されたB.1.351の変異体に対しては、各種ワクチンが少し苦戦をしています。

アストラゼネカに関しては南アフリカ政府がワクチン接種を中止したとのニュースもありました（その後も、ADEとは別の血栓の懸念で欧州の一部で接種の中止がされています）。

ジョンソン・エンド・ジョンソンとノババックスのワクチンも同変異種に対して有効性が低下しているとの報告がありました。一方で、モデルナのワクチンは効果が他社よりも維持され、さらにファイザーもつい先日に様々な変異種に効果があることを試験管内で確認したという発表をしました。

ちなみに、今の所、南アフリカではワクチン接種後に重症化したという報告は見当たりません。

すなわち、この変異種に対してもADEの兆候がないことを示しています。

現時点でADEの心配があるとすれば、コロナウイルスが変異して、現在のワクチンで作られた抗体が中和できなくなった場合でしょう。

しかし、そのようなことは現状は起きていませんし、なかなか起きにくいと考えられます。

それは、ワクチンがスパイクタンパク質を標的にしていることが理由です。

というのも、ウイルスが変異して存続するためには、スパイクが抗体から逃れつつ、かつヒトのACE2タンパク質と結合する能力を失わないようにするという、両方の条件を満たすという難関を通らなければならないからです。

もちろん、その変異が100％起きないとは言えませんが、創薬する研究者がスパイクタンパク質を標的にする利点がここにあります。

*ADE可能性の考察

これまでの研究によれば、新コロナウイルスは既往症のある高齢者の致死率が高いことが分かっています。

もし新コロナウイルス感染症が、最初に感染してできた抗体によるADEで重症化するのであれば、その過去の感染時期を反映した年齢層に重症例や死亡例が集まるはずです。

しかしそのような例は新コロナウイルスに関しては今のところ見当たりません。

こういった過去の感染による「再感染重症化」や「年齢クラスター効果」のデータは、2001年にタヒチの子供たちの間で発生したデング熱の重症化によっても示されています。

1988年から1990年に島全体で発生した血清型1および3の感染が起きましたが、その時に感染した子どもたちは免疫ができました。その後、1990年以降に生まれた子供たちは、1996年から1997年にかけての血清型2に感染に感染しましたが、血清型1と3には感染していませんでした。

さらに数年後、2001年に血清型1の感染が広がった時、4歳から12歳の子供たちの多くが重症化しました。

これに似た現象が新コロナウイルス感染でも観察されればADEのリスクが高いことを締め示しますが、今のところはそういった状況は見受けられません。もちろん、これから先数年を追って注意して観察していくことは重要です。

これまでのデータをまとめると、動物モデル実験では、ADEの兆候は見られませんでした。

ヒトでの臨床試験でも兆候は見られませんでした。ワクチンの初期導入時にも兆候はありませんでした。

そして今のところ、世界各地の変異株でもADEの兆候はありません。

ワクチンを接種するかどうかの判断をする時に、これまでの情報を元にしてリスク判断をすれば、ADEは接種を拒否する理由の筆頭ではないように思います。

もちろん、現存する他の変異種や、今後現れる変異種へ注意を向けておくことは重要です。

一方で、ウイルスが変異するのは恐ろしいことであるようにも思えますが、実際にはウイルスと人類の進化の中でこれは日常茶飯事に起きていることです。

そして科学者達はウイルスの変異に注意し、ADEを含めて感染のメカニズムのどこを注視しておくかを理解しています。

未来を心配する気持ちはわかりますが、心配しすぎても精神的に疲弊してしまいます。

例えてみたら、車の運転中に交通事故に注意をする必要はありますが、「後ろから追突されるかも」と心配して常にバックミラーを見ていたらどうでしょうか？

前を見ないで運転したら、そのうち逆に自分が追突して事故になります。

避けられないリスクというのは世の中必ず存在します。

しかし、小さなリスクに気を取られて心配して大きなリスクに目を向けない方がより危険です。

ですから、皆さんにも不安に煽られて判断をせずに、しっかりと情報を確認してワクチン接種の判断をしていただきたいと思います。

「無知」のままでいると「不安」がどうしても耐えません。

逆に、「知る・学ぶ」ことで、不安は減ってゆきます。ただし、リスクというものは絶対に消えません。

ワクチンを接種しようがしまいが、リスクはどちらにもあります。

しかしそれぞれのリスクを正しく理解することで不安が消え、最適な判断ができるようになります。

そうして、最善を尽くして最悪に備えることができるようになります。

参考文献

Arvin, A.M., Fink, K., Schmid, M.A. et al. A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2. Nature 584, 353-363 (2020)

Scott B Halstead, Leah Katzelnick, COVID-19 Vaccines: Should We Fear ADE?, The Journal of Infectious Diseases 222, 1946-1950 (2020)

Lee, W.S., Wheatley, A.K., Kent, S.J. et al. Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies. Nat Microbiol 5, 1185-1191 (2020)

Lowe D., Antibody-Dependent Enhancement and the Coronavirus Vaccines. Sci Trans Med, Feb 2021

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